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匈牙利前线和地中海前线之间进行协调，同时还要应对他在德国、勃艮第和意大利战区与德国新教诸侯及法国的战争，中央欧洲的防御以及许多与帝国管理相关的责任被委托给了斐迪南。
查理五世于1522年放弃了奥地利大公的头衔，九年后，他让德国诸侯选举斐迪南为罗马人的国王，使其成为他指定的皇帝继承人，这一举动“对东南欧的国家形成产生了深远的影响”。
随后，斐迪南在当地贵族和德国附庸的支持下，成功控制了波希米亚、克罗地亚和匈牙利。
查理于1556年退位，将皇位让给了他的弟弟斐迪南。
然而，由于冗长的辩论和官僚程序，帝国议会直到1558年2月24日才接受其退位（从而使其在法律上生效）。
在此之前，查理继续使用皇帝的头衔。
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查理与法国。
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查理的大部分统治时期都与法国的冲突密切相关，法国发现自己被查理的帝国包围，同时仍然在意大利抱有野心。
1520年，查理访问英国，他的姑母阿拉贡的凯瑟琳敦促她的丈夫亨利八世与查理结盟。
1508年，查理被亨利七世提名为嘉德骑士团成员。
他的嘉德骑士团座位牌至今保存在圣乔治礼拜堂。
查理与他的宿敌法国国王弗朗西斯一世之间的第一次战争始于1521年。
查理与英格兰和教皇利奥十世结盟，对抗法国和威尼斯人，并取得了巨大成功，赶走了法国人，夺回米兰，并在1525年的帕维亚战役（前文已详解）中击败并俘虏了弗朗西斯。
为了获得自由，弗朗西斯在马德里条约中将勃艮第割让给查理，并放弃了对纳瓦拉的亨利二世的支持。
然而，在被释放后，弗朗西斯让巴黎高等法院宣布条约无效，理由是该条约是在胁迫下签署的。
法国随后加入了由教皇克莱门特七世与英格兰国王亨利八世、威尼斯人、佛罗伦萨人和米兰人组成的康涅克联盟，目的是抵抗帝国对意大利的统治。
在随后的战争中，查理在1527年洗劫罗马，并几乎将教皇克莱门特七世囚禁。
这阻止了教皇取消亨利八世与查理姑母阿拉贡的凯瑟琳的婚姻，因此亨利最终与罗马决裂，导致了英国宗教改革。
在其他方面，这场战争的结果则并不明确。
1529年的康布雷条约（因查理的姑
