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然而，在1521年11月开始的四年战争（1521-1526）中，面对神圣罗马帝国的进攻和公国内部的叛乱，弗朗西斯被迫放弃米兰。
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弗朗西斯统治期间的大部分军事活动都集中在他的死敌——神圣罗马帝国皇帝查理五世身上。
弗朗西斯一世统治时期的许多军事活动都集中在他宣誓的敌人——神圣罗马皇帝查理五世身上。
弗朗西斯与查理之间保持着激烈的个人竞争关系。
查理甚至多次大胆挑战弗朗西斯进行单挑。
除了神圣罗马帝国外，查理还统治西班牙、奥地利和法国附近的一些小领地。
因此，他对弗朗西斯一世的王国构成了持续的威胁。
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1520年6月7日，弗朗西斯一世试图在金布领域（Field of Cloth of Gold）的会议上与亨利八世（Henry VIII）建立联盟，尽管进行了两周的盛大外交，他们还是未能达成协议。
弗朗西斯和亨利八世都渴望权力和骑士荣耀，但他们之间却充满了激烈的个人和王朝竞争。
弗朗西斯急于重新夺回米兰，尽管面临其他强国的强烈反对。
亨利八世同样决心夺回法国北部，这是弗朗西斯不能接受的。
弗朗西斯不仅要面对整个西欧的强大力量，还要面对内部的敌对势力，其中查理三世·德·波旁（Charles III de Bourbon）是一位有才能的指挥官，他在马里尼亚诺大战中与弗朗西斯并肩作战，但在与弗朗西斯的母亲就波旁庄园的继承权发生冲突后叛逃到查理五世。
尽管如此，法国王国仍然保持着有效的力量平衡。
可是，1525年2月24日，法国在帕维亚战役（Battle of Pavia）惨败，这次战役是四年战争（Four Years' War）的一部分，彻底动摇了欧洲的政治格局。
弗朗西斯一世被俘！
这让人想起了宋徽宗，都热爱艺术，都在御驾亲征时被敌人俘虏。
不同的是，弗朗西斯是真骑士，在马背上战斗，对艺术更多是赞助；而宋徽宗，是真正的艺术家，在书法和绘画上颇有造诣，创作了很多杰出艺术作品。
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在帕维亚战役中，弗朗西斯的马被切萨雷·赫尔科拉尼（Cesare Hercolani）打伤，之后
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