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1347年10月，黑死病首次在欧洲抵达西西里，地点是梅西纳（Messina）。
在15至18世纪，随着大量来自伯罗奔尼撒（Peloponnese）和阿尔瓦尼特人（Arvanites）的大规模移民，西西里再度受到东正教及希腊语和阿尔瓦尼卡语的影响，他们逃避奥斯曼帝国对伯罗奔尼撒的征服而迁移到西西里。
1492年西班牙宗教裁判所的开始，导致费迪南德二世下令驱逐所有西西里的犹太人。
1542年和1693年，岛的东部遭遇了毁灭性地震。
就在后一次地震发生前几年，岛上还遭受了一场瘟疫。
1693年的地震导致估计有六万人遇难。
在17世纪期间发生的几次叛乱被武力镇压，尤其是巴勒莫和梅西纳的叛乱。
北非奴隶袭击使沿海的定居活动受到抑制，直到19世纪。
1713年乌得勒支条约（Treaty of Utrecht）将西西里割让给萨沃伊家族（House of Savoy），然而，这段统治只持续了七年，之后与奥地利哈布斯堡王朝的查理六世交换了撒丁岛。
当奥地利人专注于波兰王位继承战争时，来自西班牙的波旁王子查尔斯。
最初，西西里得以保持作为一个独立王国的个人联盟，而波旁家族则从那不勒斯统治着整个王国。
然而，拿破仑的法兰西第一帝国的到来使那不勒斯在坎波特涅塞战役（Battle of Campo Tenese）中沦陷，波拿巴王国的国王被任命。
波旁家族的费迪南德三世（Ferdinand III）被迫撤退到西西里，他仍在英国海军的保护下掌控着这个岛屿。
随后，西西里加入了拿破仑战争，英国的威廉·本廷克（Lord William Bentinck）在岛上建立了军事和外交存在，以保护免受法国入侵。
西西里志愿者加入了英国军队，组成了皇家西西里团（Royal Sicilian Regiment），在梅达战役（Battle of Maida）中参战，随后转移至伊比利亚半岛。
在战争胜利后，西西里和那不勒斯正式合并为波旁王朝统治下的双西西里（Two Sicilies）。
1820年和1848年，反对波旁政府的大规模革命运动在西西里爆发，西西里寻求独立。
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